Alltrna promuove le terapie a base di tRNA per curare migliaia di malattie

La startup pionieristica di punta progetta oligonucleotidi tRNA con attività migliorata per la lettura in vivo di codoni di terminazione prematura

Credito: Juan Gaertner/Libreria fotografica scientifica/Getty Images

Durante una telefonata con la co-fondatrice e CIO di Alltrna Theonie Anastassiadis e la CEO Michelle C. Werner, sono stato immediatamente invitato a rispolverare i miei appunti di Biology 101 per comprendere il significato e la portata della loro piattaforma terapeutica dell'RNA di trasferimento (tRNA).

"Gli esseri umani hanno bisogno solo di 47 tRNA diversi per decodificare l'mRNA in proteine", ha detto Anastassiadis. “Ci sono oltre 600 diversi geni tRNA nel genoma umano e i tRNA sono l’RNA più abbondante nella cellula. Sono i più modificati e quelli più diversificati con oltre 120 [potenziali] modifiche. Ciò crea le basi per questo tRNA programmabile davvero interessante”.

Anche se potessi ricordare tutto ciò, la parte che mi lascia perplesso è questa: come diavolo funzionerebbe una terapia con tRNA?

Anastasiadis e Werner offrono diverse caratteristiche interessanti delle terapie con tRNA. In primo luogo, le terapie con tRNA possono, teoricamente, correggere le mutazioni che si trovano nella composizione genetica delle cellule delle persone senza effettivamente toccare la genetica. In secondo luogo, possono anche governare le dinamiche di traduzione modificando la quantità di una particolare proteina espressa. E in terzo luogo, i tRNA si dividono in frammenti più piccoli che hanno nuovi ruoli oltre alla traduzione delle proteine ​​(un argomento che tratteremo in un altro giorno).

La nascita di Alltrna risale al 2017-2018, quando Anastassiadis si è imbattuto nella biologia del tRNA durante “un’esplorazione” al Flagship Pioneering, la prima fase del processo di creazione dell’impresa. "Ci siamo chiesti perché nessun altro lo avesse fatto prima", ha detto Anastassiadis. "Ci siamo subito resi conto che in realtà è un campo piuttosto difficile in cui penetrare."

All’epoca, c’erano poche tecnologie per sondare la biologia del tRNA, inclusa l’espressione dei tRNA, la sintesi chimica con modifiche e la semplice quantificazione. La prima cosa che Anastassiadis, con l'aiuto di Lovisa Afzelius, partner originaria di Flagship e co-fondatrice di Alltrna, si è imbarcata è stata la missione di costruire strumenti proprietari che diventassero la base della loro piattaforma tRNA per poter eseguire operazioni di base, esperimenti di prova di concetto.

"Lo abbiamo fatto nel 2019, e poi nel 2020 abbiamo ricevuto un finanziamento di serie A, il che ci ha permesso di costruire il fantastico team che abbiamo messo insieme oggi, nonché di far crescere la piattaforma e le nostre capacità", ha affermato Anastassiadis.

Nel 2022, Alltrna ha ricoperto molteplici ruoli di leadership, inclusa la nomina di Werner a un doppio ruolo presso Flagship e Alltrna. Werner è stato in precedenza dirigente di AstraZeneca, ricoprendo anche ruoli come responsabile del franchising globale in ematologia e capo dell’oncologia statunitense.

Lo scorso agosto, Joanne Protano, ex vicepresidente senior della finanza e delle operazioni presso Rubius Therapeutics, è stata nominata CFO. Alltrna ha anche annunciato la nomina di Caroline Köhrer, PhD, a vicepresidente della piattaforma di scoperta in ottobre. Köhrer ha trascorso 20 anni al MIT studiando la sintesi proteica in tutti i regni della vita. Oggi, degli otto membri del gruppo dirigente di Alltrna, sette sono donne.

Pensando all’applicazione iniziale, Alltrna ha guardato ai pazienti in un modo molto diverso. Invece di considerare la diagnosi di una malattia specifica, l’azienda considera una mutazione specifica che abbraccia più malattie. Mettendo in comune i pazienti con queste mutazioni comuni condivise che esistono da una malattia all’altra, si apre una nuova opportunità per Alltrna di identificare e trattare questi pazienti.

“Il vero potere della nostra piattaforma è progettare e fornire questi tRNA come farmaci per ripristinare una proteina funzionale a tutta lunghezza. Possiamo farlo per poter affrontare quella che chiamiamo “malattia del codone di stop”, che rappresenta circa 30 milioni di pazienti in tutto il mondo”, ha affermato Werner. Molte malattie genetiche, tra cui la fibrosi cistica, la distrofia muscolare di Duchenne, la β-talassemia e molti tipi di cancro, possono essere causate dalla presenza di mutazioni stop premature nelle trascrizioni dell'RNA. Werner ha rifiutato di rivelare indicazioni specifiche che Alltrna sta o intende perseguire, ma ha parlato più in generale dell'approccio di Alltrna.